I. Definitii

Psihobioticele au fost definite anterior ca bacterii vii (probiotice) care, atunci când sunt ingerate, conferă beneficii pentru sănătatea mintală prin interacțiuni cu bacteriile intestinale comensale (detalii aici: https://scihub.do/10.1016/j.biopsych.2013.05.001). Recent, aceasta definitie a fost extinsa pentru a cuprinde si prebioticele, compuși nutraceutici care, atunci când sunt fermentați în intestin, produc modificări specifice în compoziția sau activitatea bacteriană, susțin creșterea bacteriilor comensale intrinseci si sporesc creșterea bacteriilor intestinale benefice. Majoritatea compușilor prebiotici examinați pentru efectele lor neuronale sunt fructanii și oligozaharidele (cuprinzând trei până la nouă unități zaharide) si, foarte recent, acizii fenolici (un excelent review,aici: https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0166-2236%2816%2930113-8 ).

Sinbioticele sunt un amestec care cuprinde microorganisme vii (probiotice) și substraturi nutritive utilizate selectiv de către microorganismele gazdă (prebiotice), toate acestea aducand beneficii pentru sănătate. Sunt recunoscute două categorii de sinbiotice:
i) sinbiotice complementare – compuse dintr-un probiotic și un prebiotic care împreună conferă unul sau mai multe beneficii pentru sanatate, dar nu necesită funcții codependente;
ii) sinbiotice sinergice – care conțin un substrat (prebiotic) care este utilizat selectiv de către microorganismele vii co-administrate (probiotice).

Produsele sinbiotice nu sunt limitate la aplicații umane, ci ar putea include, de asemenea, animale de companie și animale. In plus, ele ar putea fi direcționate specific către subpopulații tinta (vârsta, sex, starea de sănătate). Definitia poate fi aplicata atat pentru ecosisteme microbiene intestinale, cat si extraintestinale (un excelent review, aici: https://www.nature.com/articles/s41575-020-0344-2.pdf ).

Postbioticele se referă la metaboliții „sănătoși” ai probioticelor, extracte de celule întregi cu sau fără celule, componente purificate ale peretelui celular si se administreaza la fel ca probioticele. Postbioticele includ subproduse metabolice ale bacteriilor probiotice vii, cum ar fi supernatantul fără celule, vitamine, acizi organici, acizi grași cu lanț scurt, proteine/peptide secretate, bacteriocine, neurotransmițători, biosurfactanți secretați, aminoacizi, flavonoizi terpenoide (detalii aici: https://microbialcellfactories.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12934-020-01426-w.pdf).

Paraprobioticele (numite si probiotice inactivate) au fost definite ca celule microbiene „inactivate” (neviabile), fie intacte sau rupte, care, atunci când sunt administrate (fie oral, fie topic) în cantități suficiente, confera beneficii pentru consumatori (detalii aici: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2214799319301328).

Câteva exemple de aplicatii ale paraprobioticelor și postbioticelor în produsele farmaceutice, aprobate din punct de vedere legal, sunt următoarele: a) paraprobioticele: Nyaditum resae (detalii aici: https://scihub.do/10.1016/j.ijmyco.2016.09.073), care contine Mycobacterium manresensis inactivat cu căldură, indicat pentru tratamentul și reducerea riscului de tuberculoză si Lacteol ™ (detalii aici; http://cfps.org.sg/publications/the-ingaporefamily-physician/article/294_pdf), vândut ca supliment antidiareic, care conține două tulpini de Lactobacillus inactivate de căldură; b) postbioticele: Del-Immune V (detalii aici: https://www.longdom.org/open-access/study-ofinterferonogenous-activity-of-the-new-probiotic-formulation-del-immune-v-2329-8901.1000107.pdf) cu resturi de celule ale tulpinei Lactobacillus rhamnosus V și CytoFlora, care posedă componente ale pereților celulari ai mai multor tulpini (L. acidophilus, L. plantarum, L. rhamnosus, L. bulgaricus, L. salivarius, L. casei, L. reuteri, L. sporogenes, B.bifidum, B. infantis, B. longum e S. thermophilus), ambele comercializate ca suplimente imunomodulatoare (detalii aici: http://www.bioray.com/content/CytoFloraExploreArticle.pdf ).

Prin urmare, ambele terminologii, psihopostbiotice și parapsihobiotice pot fi date la postbioticele si paraprobioticele utilizate la pacienții cu tulburări psihiatrice, avand efecte anti-anxiolitice și antidepresive, si pastrandusi bioactivitatea atunci când sunt administrate împreună ca agenți adjuvanti in tratamente preventive in psihiatrie.

II. Sanatatea Microbiomului –o “revolutie” in psihiatrie?

Comunicarea dintre intestin și creier implică mai multe căi suprapuse: sistemul nervos enteric, sistemul neuroimun și sistemul neuroendocrin. Acționând asupra sistemului nervos, endocrin și imunitar, microbiota intestinală poate influența funcțiile creierului. În plus, microbiota, fiind capabilă să producă atât neurotransmițători, cât și neuropeptide, poate influența direct funcțiile creierului acționând asupra producției de metaboliți (detalii aici: https://www.nature.com/articles/nrn3346).

Creșterea cantităților de „bacterii bune” in tractul intestinal este asociată cu capacitatea acestora de a reduce nivelul de cortizol, scăderea stresului, ameliorarea simptomelor de anxietate și de depresie, îmbunătățirea memoriei și chiar diminuarea anxietății sociale. Acest lucru demonstrează că bacteriile intestinale benefice pot funcționa ca vehicule pentru a elibera compuși neuroactivi, care la rândul lor interacționeaza cu sistemul nervos central prin asa numita “axa intestin-creier” (detalii aici:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5558112/; https://www.karger.com/Article/PDF/504495 ).

Urmatorii microbi intestinali au proprietăți psihotrope recunoscute stiintific: Lactobacillus spp (L. acidophilus, L. casei, L. Rhamnosus, L. helveticus, L. plantarum, L. pletosus, L. casi Shirota, L. higardii), Bifidobacterium spp (B. infantis, B. bifidum, B. breve B. longum, B. lactis), Bacillus spp, Candida spp, si Escherichia spp. Interesant este că unii dintre microbii intestinali precum Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Escherichia, Bacillus, Saccharomyces, Candida, Streptococcus și Enterococul pot produce neurotransmițători, cum ar fi: serotonină, norepinefrină și acid gamma-aminobutiric. De asemenea, pot modula expresia receptorilor neurochimici, precum receptorul endocannabinoid și sa acționeze pe “axa creier-intestin” rezultând efectele psihotrope (antidepresive și anxiolitice). In diferite condiții neurologice, au fost utilizate urmatoarele psihobiotice (detalii aici: https://scihub.do/10.1080/10408398.2017.1399860 ):
i) anxietate (Lactobacillus spp-L. fermentum NS9, L. casei Shirota, L rhamnosus JB-1, L. helveticus ROO52, Bifidobacterium spp- B. breve 1205, B. infantis, B. longum 1714, B. longum NCC3001, B. longum R0175),
ii) depresie (Lactobacillus spp- L. acidophilus W37, L. brevis W63, L. casei, L. casei Shirota,L. casei W56, L.gasseri OLL2809,L. helveticus NS8, Lactococus spp-L. lactis W58, Bifidobacterium spp-L. infantis, L.bifidium, L. bifidium W23,L. lactis W52, L. longum R0175,
iii) stres (Lcatobacillus spp- L.casei Shirota,L. helveticus,L. helveticus R0052,L. plantarum PS128, L.rhamnosus, Bifidobacterium spp-B. infantis, B. longum R0175)

O strategie alternativă, dar mai putin investigată, pentru a viza microbiomul, este dieta cu prebiotice. Sunt folosite in general urmatoarele clase de compusi: fructo- și galacto-oligozaharidele (FOS si GOS) – fibre solubile utilizate pe scară largă ca prebiotice, asociate în mod tradițional cu stimularea bacteriilor benefice, cum ar fi bifidobacteriile și lactobacilii, printre alți membri bacterieni ai intestinului. S-a demonstrat că prebioticul oligozaharid, sialilactoza (detalii aici: https://sci-hub.do/10.1111/nure.12106), este capabil să diminueze stresul la sobolani. Mai mult, oligozaharidele mentionate mai sus (FOS si GOS) au crescut expresia factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF) (detalii_aici: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2019.00363/full; https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2019.00363/full) și semnalizarea receptorilor de glutamat la șobolani (detalii aici: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4631662/; https://academic.oup.com/nutritionreviews/articleabstract/78/6/437/5643897?redirectedFrom=fulltext).

In concluzie, pentru a raspunde la intrebarea din titlul capitolului, dovezile actuale pentru prebiotice și probiotice în tratamentul tulburărilor psihiatrice au demonstrat o oarecare eficacitate pentru depresie și anxietate, dar cu efecte în general mici. Studii viitoare sunt indicate și necesare pentru rezultate semnificativ clinice pentru a evalua eficacitatea potențială a prebioticelor și probioticelor pentru depresie și anxietate pentru a vorbi de o adevarata “revolutie” in psihiatrie (detalii aici; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0149763419300533?via%3Dihub; https://scihub.do/10.1093/nutrit/nuz080; https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/pb/assets/raw/Health%20Advance/journals/bps/BPS_13098_accepted_article.pdf ).

III. Perspective: polifenolii, noile frontiere ale prebioticelor in psihiatrie

Prebioticele tradiționale pot să fie împărțite în trei mari grupuri în ceea ce privește compoziția lor chimică, unitățile constitutive și legăturile glicozidice, astfel:
i) oligozaharide (fructooligosaccharide -FOS, galactooligosaccharide – GOS, xylooligosaccharides – XOS, isomaltooligosaccharides – IMO, mannan oligosaccharides – MOS, raffinose oligosaccharides – RFO, arabinoxylane, izomaltuloză, inulină, etc.),
ii) fibre (β-glucani, pectine, celuloză, dextrine etc.) și
iii) polioli (xilitol, manitol, lactiol lactuloză).
După ingestie, producerea de către bacteriile benefice, a unor acizi grași cu lanț scurt (SCFA), cum ar fi butiratul, propionatul și acetatul, ca metaboliți, care deriva de la fermentarea prebioticelor, conduce, în intestin, la creșterea populației microbiene pozitive și, prin urmare, la îmbunătățirea condițiilor de eubioză intestinală (spre deosebire de disbioza, asociată cu tulburări gastrointestinale și metabolice).

Recent, polifenolii au fost inclusi în lista de prebiotice. Pot fi clasificate două tipuri principale de polifenoli: flavonoide și non-flavonoide. Polifenolii, ca potențiali „prebiotici metabolici”, ar putea furniza efecte benefice psihotrope pentru gazde (in cazul despresiei, stresului si anxietatii) prin remodelarea comunitatii microbiene a intestinului (detalii aici: https://sci-hub.do/10.1016/bs.afnr.2020.06.002). Când nu sunt absorbiți în intestinul subțire, polifenolii ajung la colon și sunt bio-transformati pe scară largă de microbiota din colon. Unele studii au demonstrat ca polifenolii ar putea schimba foarte mult compoziția comunităților microbiene intestinale, prin inhibarea bacteriilor patogene și stimularea bacteriilor benefice. Astfel polifenolii sunt capabili să creasca bacteria “buna” A. muciniphila (un simbiont intestinal care colonizeaza stratul mucoasei, si care este considerat a fi un candidat promițător ca probiotic), scăzând concomitent proporția Firmicutes față de Bacteroidete (detalii aici: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6223323/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6801136/)

Polifenolii pot modula microbiota intestinala prin afectarea aderenței bacteriilor la celulele intestinale, pot crește populația de Lactobacilli spp. și Bifidobacteria spp. și creste cantitatea de acizi organici diferiți, cum ar fi acetat, butirat, propionat și lactat, dintre care butiratul a fost produs în cea mai mare cantitate. Aceasta ar putea indica faptul că unii polifenoli stabili au o biodisponibilitate mai mare în tractul gastrointestinal, din care rezultă efectele lor de modulare a sănătății, si interacțiunile lor cu microbii din intestine. Doar 5-10% din polifenolii din dietă sunt absorbiți în intestinul subțire si aproximativ 90-95% din polifenolii din dietă ajung intact la colon. Din acest motiv, polifenolii, abundenti în natură, pot reprezenta candidați ideali în formulare de noi terapii pentru a preveni bolile neurodegenerative (detalii aici: https://www.nrronline.org/temp/NeuralRegenRes13122055-4388366_121123.pdf; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464620303935; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6199944/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6199944/ ).

Polifenolii sunt biotransformați de microbiota intestinală, mai întâi prin deglicozilare urmată de descompunerea în simplii acizi carboxilici aromatici cunoscuți sub numele de acizi fenolici. Aceste produse au multe efecte benefice asupra organismului, inclusiv inhibarea creșterii bacteriilor patogene, agregarea trombocitelor și protecție antioxidantă sporind in mod natural activitatea probioticelor (detalii aici: https://scihub.do/10.1080/21691401.2018.1458731).

Polifenolii pot spori abundența bacteriilor benefice, cum ar fi:
i) Bifidobacterium și Lactobacillus, care contribuie la protecția barierei intestinale;
ii) Faecalibacterium prausnitzii care prezintă acțiune antiinflamatoare prin blocarea activării factorului nuclear-kappa B (NF-kB); și
iii) Roseburia spp. (producători de butirat) si A. muciniphila. Lactobacillus spp. și Bifidobacterium spp. păstrează integritatea mucusului intestinal și a funcției de barieră intestinală și contracarează efectul dăunător al bacteriilor patogene asupra permeabilității intestinale.
Abundența de A. muciniphila este invers corelată cu greutatea corporală și cu un profil metabolic îmbunătățit. S-a constatat că abundența de A. muciniphila scade la animalele obeze și diabetice și la persoanele intrate in depresie (detalii aici: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7160922/ ; https://repository.hkbu.edu.hk/etd_oa/694/ ).

IV. Propunere: psihobiotic-sinbiotic

Psihobioticele sunt la ora actuala supuse unor studii cu acuratete stiintifica din ce in ce mai mari (detalii aici: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2019.00188/full). Câteva studii de cercetare indică influențele microbiomului intestinal asupra mai multor boli psihiatrice și neurologice – autism, schizofrenie, sindrom de hiperactivitate cu deficit de atenție, boala Parkinson, boala Alzheimer și scleroza multiplă (detalii aici: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1021949819300158?via%3Dihub ).

O serie de studii au arătat că bolile mintale pot avea origini în intestine (detalii aici: https://www.nature.com/articles/s41598-018-29744-5; https://sci-hub.do/10.1039/C8FO02599A

Propunerea noastra este:

Obtinerea unui sinbiotic care sa contina trei suse bacteriene, cu rezultate foarte bune in cercetarea psihiatrica si un grup multi-prebiotic din clasa polifenolilor, astfel:

A. multi-probiotic* (detalii aici: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5319175/)
1. Lactobacillus helveticus (detalii aici: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5518919/ )
2. Bifidobacterium longum (detalii aici: https://www.nature.com/articles/tp2016191 )
3. Akkermansia muciniphila (detalii aici: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5725071/

B. multi-prebiotic**
1. curcumina (detalii aici: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2020.572533/full ),
2. hesperidina (detalii aici: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6952680/ )
3. extract de ceai verde detalii aici: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3736959/ )
4, quercitina (detalii aici: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3736941/ ).
* In general continutul de bacterii este 1×1010 CFU (numar de colonii vizibile per mililitru) per tulpina per servire.
**Continutul de polifenoli este in jur de 250 miligrame/ fiecare/ servire

Professor Dr. Ion Romulus SCOREI
BioBoron Research Institute
Craiova, Romania